對(duì)生命本質(zhì)的研究一直是最為重要的基礎(chǔ)前沿課題。

　　誰(shuí)在譜寫(xiě)生命的旋律?是“種豆得豆，種瓜得瓜”的遺傳決定本質(zhì)，還是“龍生九子，各不相同”的環(huán)境改變?nèi)松?簡(jiǎn)單來(lái)說(shuō)，作為遺傳信息物質(zhì)載體的DNA(脫氧核糖核酸)是前者，而身為表觀遺傳物質(zhì)基礎(chǔ)的染色質(zhì)是后者。

　　61年前，沃森和克里克提出的DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)使生命科學(xué)進(jìn)入分子生物學(xué)時(shí)代，成為20世紀(jì)最偉大的科學(xué)發(fā)現(xiàn)之一。今天，中國(guó)科學(xué)院生物物理所科學(xué)家發(fā)現(xiàn)的染色質(zhì)雙螺旋結(jié)構(gòu)揭開(kāi)了染色質(zhì)的高級(jí)結(jié)構(gòu)變化這一科學(xué)界“黑箱”，對(duì)于破譯“生命信息”建立和調(diào)控的表觀遺傳學(xué)“密碼”來(lái)說(shuō)，是一個(gè)重大突破。

　　① 生命之繩如何纏繞

　　DNA是一條生命的長(zhǎng)繩。

　　每個(gè)人類(lèi)細(xì)胞的細(xì)胞核中都有一條DNA，每條DNA上都含有人類(lèi)基因組的30億個(gè)堿基對(duì)。一條DNA“繩子”展開(kāi)可達(dá)2米，卻要安放在直徑只有幾個(gè)微米(一米等于一百萬(wàn)微米)的細(xì)胞核里，就不得不以某種方式繞成“線團(tuán)”。

　　DNA的“長(zhǎng)繩”，插上組蛋白、非組蛋白和少量RNA等“鉚釘”，繞合成的復(fù)合物“線團(tuán)”，就是染色質(zhì)(脫氧核糖核酸核蛋白)。染色質(zhì)概念早在1879年就被提出，但直到近百年后的1974年，科學(xué)家才利用生物化學(xué)和電鏡成像技術(shù)，發(fā)現(xiàn)染色質(zhì)的一級(jí)結(jié)構(gòu)，即由DNA串聯(lián)的11納米核小體串珠結(jié)構(gòu)。

　　核小體是染色質(zhì)結(jié)構(gòu)的基本單元，它如何構(gòu)成二級(jí)結(jié)構(gòu)——30納米的染色質(zhì)纖維?

　　30多年來(lái)，世界各國(guó)的科學(xué)家們都在探尋這個(gè)謎題，他們沒(méi)能直接觀測(cè)到，便利用間接證據(jù)推測(cè)，二級(jí)結(jié)構(gòu)可能是6個(gè)核小體組成一圈形成中空結(jié)構(gòu)的管狀螺旋體。

　　中國(guó)科學(xué)家的發(fā)現(xiàn)推翻了這一經(jīng)典猜測(cè)。

　　李國(guó)紅研究組負(fù)責(zé)提供染色質(zhì)樣品。為了適合高分辨率研究，他們必須提供高度均一的30nm染色質(zhì)樣品。

　　“我們使用大腸桿菌表達(dá)的染色質(zhì)組分，在體外組裝。細(xì)胞體內(nèi)的天然染色質(zhì)品種太多，體外組裝是為了獲得大量的單一品種染色質(zhì)?！崩顕?guó)紅說(shuō)，這就好比同一群人，穿花花綠綠便裝和穿上統(tǒng)一軍服相比，顯然后者更整齊更便于觀察。

　　研究組在染色質(zhì)體外重建和結(jié)構(gòu)分析平臺(tái)上，制備出三種后來(lái)獲得成功觀測(cè)結(jié)果的染色質(zhì)纖維。其中一種含24個(gè)核小體，兩種含12個(gè)核小體?！爸苽浞椒ú⒉浑y，做成功卻很難。比如24個(gè)核小體組成的染色質(zhì)，就必須正好24個(gè)，少了多了都不行，缺一個(gè)就散了，多了又會(huì)糾結(jié)到一起?！?/P>

　　樣品被送到朱平研究組，用冷凍電鏡來(lái)觀察。

　　生命在于運(yùn)動(dòng)，解析生命密碼時(shí)，運(yùn)動(dòng)也會(huì)讓人頭痛。

　　“染色質(zhì)結(jié)構(gòu)是高度動(dòng)態(tài)的，運(yùn)動(dòng)的染色質(zhì)無(wú)法進(jìn)行高分辨率結(jié)構(gòu)解析，因此必須瞬間冷凍固定下來(lái)，再用電鏡進(jìn)行觀測(cè)?！崩鋬鲭婄R解析高手朱平說(shuō)。

　　他們把含染色質(zhì)的溶液樣品滴在直徑僅3毫米的細(xì)圓銅網(wǎng)上，再用濾紙吸取，直到銅網(wǎng)上僅剩一層極薄的溶液，然后讓銅網(wǎng)自由落體到零下149度左右的液氮包裹的冷卻劑中，瞬間冷凍，降溫速度可達(dá)每秒幾萬(wàn)度。

　　之后，研究組再利用拍多個(gè)角度二維照片然后合成三維模型的冷凍電鏡單顆粒三維重構(gòu)方法，獲得了由12個(gè)和24個(gè)核小體組成的30nm染色質(zhì)纖維的高分辨率三維重構(gòu)結(jié)果。

　　兩個(gè)研究組緊密合作，在世界上首次解析出染色質(zhì)的清晰高級(jí)結(jié)構(gòu)圖：30nm染色質(zhì)纖維以4個(gè)核小體為結(jié)構(gòu)單元相互扭曲形成;結(jié)構(gòu)單元的形成和單元之間的扭轉(zhuǎn)由不同方式的作用力介導(dǎo);四聚核小體結(jié)構(gòu)單元之間的空隙可能是組蛋白修飾、染色質(zhì)重塑等重要表觀遺傳現(xiàn)象發(fā)生的調(diào)控控制區(qū)域。

　　同時(shí)，他們發(fā)現(xiàn)連接組蛋白H1在單個(gè)核小體內(nèi)部及核小體單元之間的不對(duì)稱分布及相互作用促成30nm高級(jí)結(jié)構(gòu)的形成，首次明確了連接組蛋白H1在30nm染色質(zhì)纖維形成過(guò)程中的重要作用。

　　長(zhǎng)期從事X射線晶體學(xué)研究的結(jié)構(gòu)生物學(xué)家許瑞明研究員的研究組也參與了此項(xiàng)研究。他們進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，染色質(zhì)纖維的各個(gè)四聚核小體單元之間，通過(guò)相互扭曲折疊成一個(gè)左手雙螺旋高級(jí)結(jié)構(gòu)，與DNA的右手雙螺旋結(jié)構(gòu)類(lèi)似?！拔覀儼l(fā)現(xiàn)，染色質(zhì)纖維不是此前大家猜想的每6個(gè)核小體一組，而是每4個(gè)一組;不是管狀螺旋體，而是左手雙螺旋。這改寫(xiě)了現(xiàn)代生物學(xué)教科書(shū)?！?/P>

　　② 淮南為橘 淮北為枳

　　在生命體中，染色質(zhì)的結(jié)構(gòu)起什么作用?

　　“雙螺旋是一種很穩(wěn)定的結(jié)構(gòu)。線的不同繞法決定了線團(tuán)的不同功能?！痹S瑞明說(shuō)，“搓繩子要搓得緊致有序，這樣可以防止DNA損傷，讓基因保持沉默穩(wěn)定;同時(shí)也不能搓死，要留有空隙，這樣在有需要時(shí)可迅速找到并讀取遺傳信息，也就是激活基因。”

　　啟動(dòng)于上世紀(jì)90年代、于本世紀(jì)初基本完成的人類(lèi)基因組計(jì)劃是一項(xiàng)規(guī)模宏大，跨國(guó)跨學(xué)科的科學(xué)探索工程。為了揭開(kāi)組成人體的4萬(wàn)個(gè)基因的30億個(gè)堿基對(duì)的秘密，美國(guó)、英國(guó)、法國(guó)、德國(guó)、日本和我國(guó)科學(xué)家共同參與繪制了人類(lèi)基因組圖譜。

　　如今，“生命藍(lán)圖”的繪制已初現(xiàn)端倪，我們進(jìn)入后基因組時(shí)代?；蚪M是怎么折疊的?這是人類(lèi)基因組計(jì)劃后，科學(xué)家關(guān)注的一個(gè)重要科學(xué)問(wèn)題。

　　生物體如何實(shí)現(xiàn)自身這一最為復(fù)雜、精密的“機(jī)器”的正常運(yùn)轉(zhuǎn)?由于“生命機(jī)器”的運(yùn)轉(zhuǎn)依靠細(xì)胞內(nèi)成千上萬(wàn)的超大分子復(fù)合體來(lái)執(zhí)行，所以解析超大分子復(fù)合體就成為破解生命奧秘的關(guān)鍵。

　　染色質(zhì)結(jié)構(gòu)的破譯，正是其中最基本的一步。

　　相同的基因，可以有不同的表現(xiàn)。

　　組成一個(gè)人的細(xì)胞，有50萬(wàn)億個(gè)，200多種，它們的DNA完全一樣，為什么會(huì)呈現(xiàn)出不同的形態(tài)和功能?

　　《晏子春秋》也曾記載：“橘生淮南則為橘，生于淮北則為枳，葉徒相似，其實(shí)味不同。所以然者何?水土異也。”

　　2009年，西班牙和美國(guó)的科學(xué)家在全基因組水平分析了一對(duì)同卵雙胞胎的基因組：他們一方正常，一方患有紅斑狼瘡。

　　上述三例，均為表觀遺傳調(diào)控造成的差異——DNA序列不發(fā)生變化，但基因表達(dá)卻發(fā)生了可遺傳的改變。DNA無(wú)法改變，表觀遺傳可以逆轉(zhuǎn)。

　　如果說(shuō)DNA片段上體現(xiàn)出的基因信息是文字，那么表觀遺傳就是如何調(diào)取不同文字組成一篇文章。DNA決定了這是中文、英文還是法文，表觀遺傳決定了這是散文、詩(shī)歌還是小說(shuō)。就像你寫(xiě)一篇文章不會(huì)用到字典中所有的字一樣，在表觀遺傳機(jī)制中，基因也會(huì)出現(xiàn)“沉默的大多數(shù)”現(xiàn)象。

　　生命體通過(guò)調(diào)控細(xì)胞核內(nèi)染色質(zhì)結(jié)構(gòu)特別是30nm染色質(zhì)高級(jí)結(jié)構(gòu)的動(dòng)態(tài)變化來(lái)有選擇性地進(jìn)行基因的激活和沉默，從而控制細(xì)胞自我維持或定向分化，決定細(xì)胞的組織特異性和細(xì)胞命運(yùn)，進(jìn)而形成復(fù)雜的組織、器官和個(gè)體。

　　我國(guó)科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)的正是30nm染色質(zhì)高級(jí)結(jié)構(gòu)的基本形狀。

　　“該發(fā)現(xiàn)對(duì)于理解生命個(gè)體的發(fā)育、衰老和重大疾病的發(fā)生發(fā)展都具有重要意義?！毖芯繂T李國(guó)紅說(shuō)，“比如，現(xiàn)在研究發(fā)現(xiàn)人類(lèi)腫瘤大概只有30%-40%是由于基因突變導(dǎo)致的，而表觀調(diào)控的異常是其他很多腫瘤的誘發(fā)因素?？茖W(xué)最終要為人類(lèi)服務(wù)，未來(lái)我們會(huì)針對(duì)染色質(zhì)開(kāi)發(fā)新的生物醫(yī)藥類(lèi)產(chǎn)品?！?/P>

　　③ 一流成果四大要素

　　對(duì)于染色質(zhì)的高級(jí)結(jié)構(gòu)組裝的分析、及表觀遺傳調(diào)控機(jī)制的研究來(lái)說(shuō)，這是一個(gè)重要的突破性進(jìn)展。研究人員破解了30nm染色質(zhì)纖維高分辨率結(jié)構(gòu)精細(xì)模型建立這一重大科學(xué)難題，并對(duì)染色質(zhì)結(jié)構(gòu)調(diào)控的可能機(jī)理提供了可靠的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。

　　在激烈的科研競(jìng)賽中，這一國(guó)際領(lǐng)先的成果是如何取得的?

　　中國(guó)科學(xué)院生物物理所所長(zhǎng)徐濤認(rèn)為：“國(guó)際一流成果的產(chǎn)生，必須要有四個(gè)基本的要素，即要有國(guó)際一流的科學(xué)問(wèn)題，國(guó)際一流的研究隊(duì)伍，國(guó)際一流的科研平臺(tái)和國(guó)際一流的體制機(jī)制?！?/P>

　　“在中科院‘一三五’規(guī)劃的指引下，我們凝練了國(guó)際一流的科學(xué)問(wèn)題?！毙鞚硎?，規(guī)劃要求每個(gè)研究所凝練三個(gè)左右重大突破的方向，30 nm染色質(zhì)高級(jí)結(jié)構(gòu)即為該所三大突破方向之一。

　　圍繞重大突破方向，分工明確、結(jié)構(gòu)合理的科研團(tuán)隊(duì)組建起來(lái)了，并體現(xiàn)出極強(qiáng)競(jìng)爭(zhēng)力。朱平長(zhǎng)期從事冷凍電鏡高分辨率三維結(jié)構(gòu)研究，李國(guó)紅長(zhǎng)期從事30nm染色質(zhì)及表觀遺傳調(diào)控研究，許瑞明長(zhǎng)期從事X射線晶體學(xué)研究。三位專家?guī)ьI(lǐng)各自的科研組緊密合作，漂亮地完成了任務(wù)。“國(guó)外的同類(lèi)課題研究，往往是一個(gè)課題組做到底，進(jìn)度就不如我們各有專長(zhǎng)、再打好配合快?！?/P>

　　沒(méi)有金剛鉆，不攬瓷器活。國(guó)際一流科研平臺(tái)的建立，也為出成果奠定了良好基礎(chǔ)?！?010年我們建設(shè)了國(guó)際水平的冷凍電鏡平臺(tái)，當(dāng)時(shí)投資4000多萬(wàn)，還組織了專業(yè)隊(duì)伍來(lái)支撐其運(yùn)轉(zhuǎn)?！毙鞚f(shuō)，通過(guò)承擔(dān)中科院蛋白質(zhì)科學(xué)平臺(tái)和國(guó)家重大科學(xué)基礎(chǔ)設(shè)施“蛋白質(zhì)科學(xué)設(shè)施(北京)”的建設(shè)任務(wù)，所里已建成FRE高強(qiáng)度X-射線衍射晶體結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)收集系統(tǒng)、300千伏低溫透射電子顯微鏡、超分辨成像顯微鏡、質(zhì)譜分析儀等大型儀器設(shè)備，具備了攻關(guān)超大分子復(fù)合體這一世界難題的條件和能力。

　　他們也在探索國(guó)際一流科研機(jī)構(gòu)的體制機(jī)制。除了探索多個(gè)研究組團(tuán)隊(duì)攻關(guān)的體制機(jī)制外，還發(fā)揮學(xué)術(shù)委員會(huì)的治所作用，匯聚各種資源，加大對(duì)科學(xué)家的穩(wěn)定支持力度。“要使得科學(xué)家能有更多時(shí)間在科研第一線，而不是奔走于四處競(jìng)爭(zhēng)經(jīng)費(fèi)的路上。”

　　研究團(tuán)隊(duì)的下一步計(jì)劃是什么?

　　“二級(jí)結(jié)構(gòu)的基本框架已確立，已經(jīng)可以解釋很多原來(lái)不清楚的問(wèn)題。下一步，我們將研究二級(jí)結(jié)構(gòu)中染色質(zhì)的很多變化，比如各種變體、修飾如何調(diào)控染色質(zhì)結(jié)構(gòu);染色體中的中心粒、端粒這些特殊部位的染色質(zhì)結(jié)構(gòu)是怎么樣的;現(xiàn)在觀測(cè)的是細(xì)胞體外染色質(zhì)樣品，下一步還要看體內(nèi)到底怎么回事;還可以進(jìn)一步研究染色質(zhì)的三級(jí)結(jié)構(gòu)和四級(jí)結(jié)構(gòu)?！敝炱秸f(shuō)。

　　染色質(zhì)中包含著巨大的信息量，對(duì)生命密碼的探尋，將加深我們對(duì)生命本質(zhì)的理解，從知其然走向知其所以然。