科學(xué)家利用層析系統(tǒng)開發(fā)高效的蛋白分離介質(zhì)。諾維信供圖
注射疫苗出現(xiàn)副作用，使用血液制品感染疾病，熱銷的生物制品緊急召回……這樣的消息接連見諸報端。這在國家生化工程技術(shù)研究中心(北京)首席科學(xué)家蘇志國看來，出現(xiàn)上述問題的背后，可能都是生物分離純化技術(shù)不過關(guān)在“搗鬼”。
“生物制藥對純度要求頗高，需要通過生物分離純化技術(shù)將有害物質(zhì)或雜質(zhì)去除，但又不能破壞目標(biāo)產(chǎn)物的活性，其過程十分復(fù)雜?！碧K志國說，包括生物制藥在內(nèi)的生物技術(shù)各相關(guān)產(chǎn)業(yè)流程，到最后都繞不過分離純化這一步。
業(yè)內(nèi)人士更是形象地將分離純化技術(shù)，比作為生物技術(shù)產(chǎn)業(yè)化的“最后一棒”，而跑過的人都知道這一棒的艱難程度。
不可替代的產(chǎn)業(yè)角色
根據(jù)業(yè)內(nèi)人士的共識，生物技術(shù)有所謂的上、下游之分。習(xí)慣上，把由生物學(xué)家從事的工作，包括分子生物學(xué)、生物化學(xué)、生物物理學(xué)以及遺傳、育種、細胞培養(yǎng)、代謝等的研究劃分為上游技術(shù)，而把生物技術(shù)初級制品的進一步分離、純化、精制，進而制成最終產(chǎn)品的過程統(tǒng)稱為下游技術(shù)。
因此，生物分離純化技術(shù)常常被稱作生物技術(shù)的下游工程。
從工業(yè)流程上來看，分離純化技術(shù)也是距離終端產(chǎn)品最近的關(guān)鍵一步。
在生物技術(shù)科研和生產(chǎn)過程中，存在著大量的蛋白質(zhì)、多肽和核酸等生物大分子的分析、分離和純化工作，需要高效快速的分析、分離和制備方法。
而生物分離純化技術(shù)又有別于傳統(tǒng)的化學(xué)分離方法。全球最大生物酶制劑生產(chǎn)商諾維信中國研發(fā)部高級經(jīng)理吳桂芳向《中國科學(xué)報》記者表示：“與化學(xué)方法相比，生物分離純化要保持生物分子的活性，通常需要低溫、特定的酸堿度、滲透壓等?！?/P>
蘇志國進一步解釋，化學(xué)分離法通常利用物質(zhì)揮發(fā)度的不同，比如蒸餾、精餾，通過加熱來分離;但對于生物分子，例如蛋白質(zhì)，通過加熱就容易失去活性，所以傳統(tǒng)化工方法往往不適用于具有生物活性產(chǎn)物的分離純化。因此，生物分離純化技術(shù)具有不可替代的產(chǎn)業(yè)角色。
據(jù)吳桂芳介紹，在生物制品的生產(chǎn)流程中，分離純化成本一般占總成本的60%以上，主要是因為分離過程中的選擇性不高，有效成分損失多。對于一些對終產(chǎn)物純度要求高的產(chǎn)品，分離步驟越多，產(chǎn)物的最終收率越低。
特別是用于臨床的生物醫(yī)藥產(chǎn)品，不僅要達到很高的純度，而且還要在分離過程中最大限度地保持其生物活性，因為一旦失活，不僅失效，甚至可能產(chǎn)生有毒有害物質(zhì)。蘇志國認為，不合格疫苗等生物制品在人體出現(xiàn)副作用，其背后往往存在生產(chǎn)企業(yè)生物分離純化技術(shù)不過關(guān)的問題。
令學(xué)者又愛又怵
據(jù)蘇志國觀察，很多學(xué)生非常愿意學(xué)習(xí)生物分離純化技術(shù)，甚至從其他專業(yè)“投奔”過來?！耙驗楫a(chǎn)業(yè)需求大，很多企業(yè)都需要這方面人才，畢業(yè)生好找工作。”
而與此形成鮮明對比的是，國內(nèi)長期在這一領(lǐng)域從事研究的學(xué)者卻并不多。
蘇志國對《中國科學(xué)報》記者說：“有別于大多數(shù)基礎(chǔ)科學(xué)研究，生物分離純化技術(shù)的應(yīng)用性很強，需要產(chǎn)業(yè)實踐來檢驗，很難出理論成果，也不容易在國際一流期刊上發(fā)論文?！?/P>
該領(lǐng)域的科研人員還需要直面來自企業(yè)的壓力。花了真金白銀的企業(yè)不會在乎學(xué)者發(fā)了多少文章，而是看能不能解決產(chǎn)業(yè)化問題。因此，研究者對于從事生物分離純化技術(shù)研究的矛盾心理也就不難理解了。
那么，生物分離純化技術(shù)到底難在哪?
馬寧寧來自北京義翹神州生物技術(shù)有限公司。該公司以蛋白和抗體生產(chǎn)見長，去年還被世界知名生物技術(shù)公司Life Technologies選為戰(zhàn)略合作伙伴。身為研發(fā)副總經(jīng)理的他對于生物分離技術(shù)之難深有體會。
據(jù)他介紹，生物活性物質(zhì)對外界很敏感，具有天生的不穩(wěn)定性，對分離條件要求高，從而限制了分離的手段，而同時其分離和純化又是一個非常復(fù)雜的過程。
例如，生物合成的發(fā)酵液或反應(yīng)液是很復(fù)雜的多相體系。它含有微生物細胞、細胞碎片、代謝產(chǎn)物、未用完的培養(yǎng)基等，雜質(zhì)含量較高，而目標(biāo)產(chǎn)物的濃度卻非常低，常常不到百分之一甚至千分之一;有的雜質(zhì)還具有與產(chǎn)物非常相似的化學(xué)結(jié)構(gòu)及理化性能，很難去除;目標(biāo)產(chǎn)物具有生理活性物質(zhì)，極不穩(wěn)定，遇熱或遇某些化學(xué)試劑極易失活或分解，還容易受到環(huán)境微生物的污染，因此常常要求在無菌條件下進行分離純化。
受制于人的局面必須打破
生物分離純化的復(fù)雜性，直接導(dǎo)致了其工藝流程長、需要的設(shè)備多，對原材料要求高等特點。
而在生物分離純化領(lǐng)域，我國生物產(chǎn)業(yè)卻面臨著受制于國外廠商的尷尬局面。
馬寧寧表示，有些設(shè)備和原材料看似簡單，但對精度和GMP規(guī)范符合程度的要求很高，國內(nèi)還不能生產(chǎn)，只能從國外進口。
“例如色譜柱，國內(nèi)產(chǎn)品精度和強度能達到生物制藥生產(chǎn)要求的很難找到?！彼麑Α吨袊茖W(xué)報》記者說，“再比如分離介質(zhì)，進口產(chǎn)品在國內(nèi)的售價要比在原產(chǎn)國高出50%~100%?！?/P>
蘇志國認為，這意味著我國具有戰(zhàn)略意義的生物產(chǎn)業(yè)，其命脈卻掌握在別國手中?！伴L期以來我國生物分離純化關(guān)鍵技術(shù)、設(shè)備和部分原材料依靠國外引進，這是發(fā)展階段所決定的，但我們?nèi)粝雽崿F(xiàn)生物技術(shù)新產(chǎn)品的創(chuàng)制，就必須打破這一局面。”
他建議，應(yīng)加強生物分離純化技術(shù)的基礎(chǔ)研究，“因為基礎(chǔ)科學(xué)是原動力，而如何在復(fù)雜系統(tǒng)中分離生物產(chǎn)品，其中某些科學(xué)規(guī)律還不清楚”。
而各個被訪者均重點闡述的，就是要攻克在設(shè)備和原材料方面的難題，其中又以分離介質(zhì)為甚。
吳桂芳表示，應(yīng)針對特定的產(chǎn)品開發(fā)高選擇性的分離純化介質(zhì)，從而縮短分離流程，提高產(chǎn)品得率。這需要材料學(xué)、化學(xué)、生物技術(shù)及化學(xué)工程的緊密合作，并與終端市場需求、生產(chǎn)企業(yè)需求的緊密結(jié)合。
據(jù)馬寧寧觀察，分離純化介質(zhì)雖然附加值高，但由于用量低，并且技術(shù)要求高，對于習(xí)慣生產(chǎn)低端大宗工業(yè)品的企業(yè)不具吸引力，還需依靠有技術(shù)優(yōu)勢的中小企業(yè)來開發(fā)，但這些企業(yè)又因規(guī)模小不受國家重視。
他認為，國家在選擇扶持對象時，應(yīng)該更多關(guān)注專于某個細分領(lǐng)域的小企業(yè)，“這樣的企業(yè)非常重要，沒有它們，現(xiàn)代化的生物技術(shù)產(chǎn)業(yè)鏈就無法建立，這些小公司不該被忽視”。
記者手記
產(chǎn)業(yè)化長跑不能倒在沖刺階段
科技產(chǎn)品從基礎(chǔ)研究到投放市場，會經(jīng)歷漫長的過程。如果把這比作長跑，那生物技術(shù)產(chǎn)業(yè)化就是馬拉松。
這段時間記者接連跑了兩家生物技術(shù)企業(yè)，其負責(zé)人無不感慨生物產(chǎn)業(yè)的煎熬：多少品種在中試階段表現(xiàn)良好，結(jié)果一放大生產(chǎn)就功虧一簣。
而生物分離純化正是產(chǎn)業(yè)化沖刺階段的關(guān)鍵技術(shù)。
我們常說，不要輸在起跑線上。經(jīng)過近些年的努力，我國在生物技術(shù)基礎(chǔ)研究上的成果可謂豐碩，已成為在國際頂級期刊上發(fā)表論文的常客。
而在距離產(chǎn)業(yè)化最近的生物分離純化階段，我們同樣需要強大的合力共同攻堅。
與大多數(shù)基礎(chǔ)科學(xué)不同，生物分離純化技術(shù)研究的應(yīng)用性很強，需要產(chǎn)業(yè)實踐來檢驗，很難出理論成果，也不容易在國際一流期刊上發(fā)論文，不少學(xué)者望而卻步或者來了又走。
那么，能不能針對這一特點調(diào)整科研評價體系，把更多優(yōu)秀學(xué)者吸引過來呢?
生物分離純化過程復(fù)雜，涉及多種設(shè)備和原材料，其中有些雖然附加值高，但由于用量低，并且技術(shù)要求高，對于習(xí)慣生產(chǎn)低端大宗工業(yè)品的企業(yè)不具吸引力，還需依靠有技術(shù)優(yōu)勢的中小企業(yè)來開發(fā)，但這些企業(yè)往往規(guī)模小，抗風(fēng)險能力差，一個訂單被國外搶走就可能倒閉。
它們就像機器上的一顆顆螺絲釘，易被忽視但又不可或缺。它們期盼扶持政策的甘霖。國家能否鼓勵更多的中小企業(yè)專于某一細分領(lǐng)域，給起跑不久的它們推上一把，這樣，生物產(chǎn)業(yè)的整體才能盡早抵達終點。
